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2020年3月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Kuur Therapeutics宣布与美国贝勒医学院和贝勒细胞和基因治疗中心合作推出新业务。总部位于休斯敦的Kuur Therapeutics公司将推进其前身Cell Medica公司的工作，利用其创新的嵌合抗原受体自然杀伤T细胞(CAR-NKT)治疗平台开发抗癌疗法。
四年前，总部位于伦敦的新兴细胞医疗公司Cell Medica与贝勒公司合作开发新一代细胞疗法。如今，该公司正在进行全面改造，改名为Kuur Therapeutics公司，任命Kevin S Boyle为其首席执行官，并增加了一些新的储备资金。
IP Group、贝勒医学院和Schroeder Adveq正在投资支持两项1期研究：一项是GINAKIT 2(自体CAR-NKT细胞用于神经母细胞瘤)和另一项是ANCHOR (同种异体CAR-NKT细胞用于CD19恶性肿瘤)。目前正在进行的GINAKIT 2研究现在正在招募第三剂量水平的患者，而ANCHOR研究的IND最近已经被FDA批准，第一个患者治疗预计在2020年上半年。这笔资金还将支持一种用于治疗肝细胞癌的同种异体CAR-NKT产品的临床前开发，预计其IND申请将于2021年上半年提交。
Kuur董事会主席Annalisa Jenkins表示：“我们很幸运有Kevin担任首席执行官，在我们临床试验的关键时期领导公司，并努力获得额外的资金，以推动我们的两款领先的CAR-NKT产品通过临床。
NKT(自然杀伤T)细胞是一种异质的先天性T淋巴细胞群，主要存在于肝脏和骨髓等组织中，与T细胞和自然杀伤(NK)细胞拥有部分相同的标记，是一群细胞表面既有T细胞受体（TCR），又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，能产生大量的细胞因子，大约只占外周血T细胞的0.1%。尽管它们在人体内的数量相对较少，但是具有比许多其他免疫细胞都强大的功能。 最常见的NKT细胞(1型NKT细胞，也称为 invariant （不变）NKTs或iNKTs)会表达一种恒定T细胞受体(TCR)α链，在小鼠和人类中均高度保守。iNKT细胞与癌症有很强的相关性，识别不受肿瘤抗原和主要组织相容性复合体(MHC)限制，具有靶向多种类型癌症的能力；另外， iNKT细胞具有多种攻击肿瘤细胞的机制，包括直接杀伤CD1d+肿瘤，以及免疫辅助作用，包括激活NK细胞、激活树突状细胞(DCs)从而刺激细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)、抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等。这使其在癌症免疫疗法的开发中极具吸引力。
▲ 图片来源：Kuur Therapeutics官网与传统的T细胞相比，这些NKT细胞表现出几个重要的生物学差异；1型NKT或iNKT细胞是一种天生的T淋巴细胞，主要存在于肝脏和骨髓等组织中，它们表达的invariant（不变的）T细胞受体(iTCR)，可以识别非多态的MHC l类分子CD1d所呈递的糖脂抗原，无法区分自身组织和非自身组织。来自临床前期研究的证据表明，iNKT细胞并不介导移植物抗宿主病(GVHD)。
这使它们成为现成的CAR疗法的理想候选细胞，因为同种异体疗法的挑战之一就是向患者注入供体来源的淋巴细胞会诱发GvHD这种潜在的威胁生命的疾病。
Kuur公司致力于通过开发现有工程iNKT细胞疗法的治疗潜力，改变癌症患者的生活。其目前的研究重点是利用T细胞中这种特殊亚群的自然特性，即自然杀伤T细胞(NKT细胞)，并对它们进行改造，赋予它们更多的特性，以增强它们的抗肿瘤功效。Kuur公司在iNKT细胞先天性的差异化细胞生物学特征的基础上，还对其进行工程化设计：
- 下调MCH I类和II类，以减少它们在同种异体细胞受试患者身上的同种异体反应，提高其持久性
该平台最初由贝勒实验室的首席研究员Leonid Metelitsa博士开发，并由贝勒医学院独家授权给Kuur公司。Kuur的这一新型CAR-NKT平台是一种具有增强功能的下一代工程免疫细胞技术，用于治疗血液学和实体肿瘤。
▲ 现货CAR-NKT的优势（图片来源：Kuur Therapeutics官网）由于NKT细胞优先存在于组织和肿瘤部位等优势，使得Kuur的CAR-NKT在治疗实体瘤方面也很有利。有令人信服的证据表明，iNKT细胞在小鼠肿瘤监测中发挥着重要作用。另外，实体瘤(包括黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈部癌症)和血液恶性肿瘤(包括白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征)人类患者的iNKT细胞数量减少，而iNKT细胞数量的增加与更好的预后相关。
▲ CAR-NKT对实体瘤治疗的优势（图片来源：Kuur Therapeutics官网）Kuur公司的创新CAR-NKT候选产品正在与贝勒医学院合作开发，目前已经包含3款自体或同种异体的CAR-NKT候选产品，并有两款已经顺利推进至临床。CMD-501是一种针对神经母细胞瘤中普遍表达的肿瘤相关抗原GD2的自体CAR-NKT细胞产物。目前正在贝勒医学院的德州儿童医院对高危、复发/难治性神经母细胞瘤的儿童患者进行I期临床试验研究（GINAKIT 2）。
CMD-502是一款针对CD19阳性B细胞恶性肿瘤的同种异体(现成的)产品。FDA已经批准了CMD-502开始人类第一阶段临床研究（ANCHOR ），预计第一个病人的给药将在2020年上半年。
CMD-503是另一个针对GPC3分子的同种异体产品，GPC3分子在肝细胞癌中高表达。该产品目前处于临床前阶段，预计2021年开始人体研究。
▲Kuur公司管线图（图片来源：Kuur Therapeutics官网）贝勒医学院的首席研究员Leonid S. Metelitsa说:“我的目标是改变癌症患者的生活，尤其是儿童的生活，我很高兴能与Kuur团队合作，使这一目标成为现实。我相信，我们实验室开发的NKT细胞平台技术，在贝勒医学院和德州儿童医院的同事的密切合作下，已经发展到人类临床试验的第一步，为新一代的CAR疗法治疗广泛恶性肿瘤提供了一条独特的途径。
前面我们提到，NKT大约只占外周血T细胞的0.1%，数量相对较少，且培养也要花大量时间，所以很难反复培养。日本IPS细胞技术是世界瞩目的，2019年初，据日本《读卖新闻》报道称，理化学研究所和千叶大学的研究团队计划开始临床试验，用人体诱导性多能干细胞(iPS细胞)制作特殊的免疫细胞（NKT），然后提供给头颈癌患者。基于NKT细胞的优势，同时为了解决其量少难以获取的难题，研究人员着眼于iPS细胞开发出一种方法，从人体血液中提取NKT细胞，先使其变成iPS细胞进行大量增殖，然后将其再次转化为NKT细胞。小鼠动物实验中发现，提供该NKT细胞可以抑制癌细胞的增殖。研究人员计划用2年时间调查治疗的安全性和效果，如果这次临床试验确认安全性没有问题，下一步将转向调查有效性的临床试验。这种治疗方法或许还可以应用到肺癌的治疗中。今年2月，这项利用由诱导性多能干细胞（iPS细胞）产生的NKT细胞进行免疫细胞移植和治疗癌症患者的研究，已在一定条件下获得研究评审委员会的批准。预计在五月底进行第一次移植临床试验。研究小组在等待最终正式批准后，与美国国家审查机构药物与医疗器械局（PMDA）进行临床试验。据悉，基于iPS细胞治疗癌症的临床试验在日本国内尚属首次。Kuur公司的雄心是开发一个不断增长的同种异体CAR-NKT产品组合，以治疗患有非常普遍的肿瘤的患者，这些患者的需求仍未得到满足。而我们知道，同种异体的方法有巨大的潜力为大量患者打开CAR疗法的潜力，与病人专用的自体CAR产品相比，它可以立即用于治疗，而且制造成本更低。我们期待这些产品顺利完成临床转化和商业化，惠及更多癌症患者！推荐阅读：
https://www.biospace.com/article/releases/kuur-therapeutics-launches-to-develop-and-commercialize-off-the-shelf-car-nkt-cell-therapies-targeting-hematological-and-solid-tumors-/
https://endpts.com/in-search-of-a-kuur-cell-medica-rebrands-and-regroups-taking-a-new-name-a-new-ceo-and-new-money/https://www.businesswire.com/news/home/20200310005778/en/Kuur-Therapeutics-Launches-Develop-Commercialize-%E2%80%9COff-the-shelf%E2%80%9D-CAR-NKThttps://borneobulletin.com.bn/japanese-researchers-to-test-use-of-ips-cells-for-cancer-treatment/
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